Nat Neurosci | 脱髓鞘后新生少突细胞具有更强的髓鞘再生能力

撰文 | Tong

责编 | 王思珍

制版︱查佳雪

脱髓鞘（demyelination）是中枢神经系统疾病中较常见的一种病变，也是多发硬化症（multiple sclerosis，MS）的主要病理表现之一[1]。在健康的中枢神经系统中，少突胶质前体细胞（OPCs）分化产生少突胶质细胞（OLs）并形成髓鞘包裹目标轴突。在脱髓鞘后，一些OLs会死亡，也有一部分会在脱髓鞘过程中存活下来。脱髓鞘会导致OPCs激活并分化为新的OLs，从而形成髓鞘；但脱髓鞘过程中幸存下来的OLs也有再次形成髓鞘的能力[2]。之前的研究多数关注于OPCs新分化来的OLs，幸存的OLs在髓鞘再生过程中的作用并不清楚。

最近，英国爱丁堡大学脑科学中心的David A.Lyons实验室在Nature Neuroscience上发表了题为“New oligodendrocytes exhibit more abundant and accurate myelin regeneration than those that survive demyelination”的文章，他们通过斑马鱼模型和MS患者脑组织样品发现：幸存的OLs可以形成有限的髓鞘，并且髓鞘高概率地错误靶向神经元胞体而非轴突[3]。

首先，他们构建了一个可以用于研究髓鞘脱失和再生的斑马鱼模型：Tg(mbp:TRPV1-tagRFPt)。辣椒素（capsaicin，Csn）诱导可引起髓鞘脱失。通过对Csn处理前后进行成像观察发现：Csn处理后3-24小时的斑马鱼脑内有明显的髓鞘脱失，但是在处理24小时后有明显的髓鞘再生现象（图1f）。这说明该斑马鱼模型可以被用于研究脱髓鞘和髓鞘再生的过程。此外，Csn处理3小时后，OLs数量减少约33%（图2a-f），这说明脱髓鞘过程中有很多幸存下来的OLs。

 图1 Csn处理前后脑内髓鞘情况

（图源：Neely et al., Nat Neurosci, 2022）

图2 Csn处理后OL数量减少不明显

（图源：Neely et al., Nat Neurosci, 2022）

那么这些幸存的OLs在髓鞘再生过程中究竟起了什么作用呢？研究者们通过活体成像的方式对髓鞘受损过程的OLs进行了连续观察。在观察的37 个OLs中，有23个细胞在脱髓鞘时存活了下来，其余的4个细胞在脱髓鞘过程中死亡。又在这23个存活下来OLs中，有22个细胞都形成了新的髓鞘。另外，在这些存活的OLs中，约60%的OLs新形成的髓鞘错误地靶向到了神经元的胞体而不是轴突处（图3a,b），且错误率远高于脱髓鞘之前（图3e）。另外，研究者们还发现，幸存的OLs形成的新髓鞘的数量相较于脱髓鞘之前显著减少（图3c），并且新形成的髓鞘离OLs胞体的距离相较于脱髓鞘之前要更近（图3f）。这些结果表明：脱髓鞘过程中，幸存下来的OLs正确形成新髓鞘的能力非常有限。

图3 幸存OLs髓鞘再生能力有限

（图源：Neely et al., Nat Neurosci, 2022）

为了更好地研究这些幸存髓鞘的功能，研究者们对更多幸存OLs进行了更长时间的观察。结果显示，幸存的OLs在形成髓鞘时，不仅可以在之前有髓鞘的位置形成新的髓鞘，也可以在之前没有形成过髓鞘的位置形成新的髓鞘（图4a-c）。并且大多数髓鞘再生发生在Csn处理1天后，在Csn处理3天时新的髓鞘完全形成（图4d-f）。

 图4 幸存OL形成髓鞘的模式

（图源：Neely et al., Nat Neurosci, 2022）

此外，研究者们还观察了可促进髓鞘形成的Y27632对存活OLs的作用。结果发现，在正常情况下Y27632可明显促进髓鞘形成（图5a），但在脱髓鞘后存活的OLs中没有观察到髓鞘形成增多的现象（图5b）。这进一步说明幸存的OLs形成髓鞘的能力有限。

图5 促髓鞘形成药物对幸存OLs无效

（图源：Neely et al., Nat Neurosci,2022）

通过组织学检测，研究者们在死后MS患者大脑灰质中观察到，OLs髓鞘错误地靶向到NeuN阳性神经元胞体中，且该现象非常明显（图6），这可能是由于幸存OLs引起的。提示尽管在MS病灶（病变）中有髓鞘再生，但也存在错误靶向目标轴突的现象（mistargeted myelin profiles）。

 图6 MS患者脑内也存在髓鞘包裹胞体的情况

（图源：Neely et al., Nat Neurosci, 2022）

文章最后，研究者们也对新生的OLs形成髓鞘的能力进行了观察。结果发现，新分化来的OLs形成髓鞘的能力与脱髓鞘前一致，且强于幸存的OLs（图7a,b），并且新生髓鞘能够正确靶向轴突。这一结果也说明了MS中再生髓鞘的错误靶向是由幸存OLs引起的，而非新生OLs引起。

 图7 新生OLs髓鞘再生情况

（图源：Neely et al., Nat Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

总之，这项工作发现了脱髓鞘后存活的少突细胞（OLs）有限的髓鞘再生能力和异常的髓鞘靶向特征，研究者们通过斑马鱼模型和人类MS样本中得到了一定程度的验证。这项工作也提示，新生OLs可能治疗脱髓鞘病变的更有潜力的靶点。那么究竟该如何“操纵”新生OLs进而有效缓解脱髓鞘病变呢？这可能是研究者们下一步要解决的难题。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-021-01009-x

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参考文献（上下滑动阅读）  

[1]Wolswijk G. Oligodendrocyte survival,loss and birth in lesions of chronic-stage multiple sclerosis [J]. Brain, 2000, 123(105-15.

[2]Xin W, Chan J R. Myelin plasticity: sculpting circuits in learning and memory [J]. Nat Rev Neurosci, 2020, 21(12): 682-94.

[3]Neely S A, Williamson J M, Klingseisen A, et al. New oligodendrocytes exhibit more abundant and accurate myelin regeneration than those that survive demyelination [J]. Nat Neurosci, 2022, 25(4): 415-20.

本文完